Hur uppkommer nya gener? Om genduplikationers betydelse vid omsättningen av DNA och RNA

Bilden visar den tredimensionella strukturen av ett deoxiribonukleosidkinas som vi har karakteriserat och isolerat. Detta enzym finns hos bananflugan, Drosophila melanogaster och det katalyserar ett reaktionssteg i DNA-syntesen. Enzymet hos Drosophila är unikt genom att det är utomordentligt snabbt och genom att det kan verka på en lång rad olika utgångsmolekyler. Enzymet har en rad intressanta egenskaper som lett till medicinska och biotekniska tillämpningar. På bilden ser man att kinaset är en så kallad dimer bestående av två aminosyrekedjor, den ena blågrön och den andra violett.

Komplicerade organismer, som människor, tenderar att ha fler gener än enkelt byggda organismer, som jästsvampar och bakterier. Varför är det så? De olika genernas DNA-koder bestämmer strukturen och funktionen hos olika proteiner. Proteinerna, i sin tur, bestämmer cellernas struktur och funktioner. De komplicerade organismerna är utrustade med en rad olika specialiserade celltyper och de har därför fler funktioner än enkelt byggda organismer. Under evolutionens gång skaffar sig de flesta organismer dessutom nya funktioner. Det är därför inte överraskande, att komplicerade organismer har fler gener. Men detta måste innebära att nya gener som kodar för nya funktioner ständigt uppkommer under evolutionens gång. Hur uppkommer sådana nya gener?

Det finns fyra möjliga sätt genom vilka nya gener kan ha uppkommit under evolutionen:

• Existerande gener kan kopieras så att det uppträder två kopior av samma gen. De två kopiorna utvecklas sedan i olika riktning. Detta kallas duplikation.
• Delar av två olika gener kombineras till en ny gen. Detta underlättas av att högre organismers gener vanligen är splittrade i flera kodande DNA-avsnitt åtskilda av icke kodande DNA-bitar (så kallade introner).
• En helt ny gen kan uppstå i ett DNA-avsnitt som tidigare inte kodat för ett protein. Förvånande nog så finns det hos de flesta organismer långa DNA-avsnitt som inte kodar för proteiner.
• Gener kan överföras mellan olika arter genom så kallad horisontell genöverföring. Det finns till och med exempel på att bakteriegener överförts till svampar och till djur.

Alla dessa fyra sätt att bilda nya gener har visat sig förekomma i organismvärlden. Men det utan tvekan vanligaste sättet är duplikation av gener.

Duplikationer äger ständigt rum under levande organismers evolution, antingen av hela genuppsättningar (genom), av kromosomer, av bitar av kromosomer eller av enskilda gener. Ett par duplicerade gener kallas paraloger. Paraloger kan gå olika öden till mötes. Den ena paralogen kan försvinna eller upphöra att fungera som en aktiv gen. Alternativt kan de båda paralogerna, under inflytande av det naturliga urvalet, utvecklas till två nya gener med olika funktioner. I det senare fallet kan den gamla genens funktioner fördelas på de båda paralogerna. Då uppkommer två specialiserade gener i stället för en gen med många funktioner. Alternativt, så kan den ena paralogen behålla alla den gamla genens funktioner, medan den andra utvecklar helt nya funktioner.

Vi studerar de gener och enzymer som deltar i syntes och nedbrytning av nukleinsyreprekursorer samt genduplikationernas betydelse för genernas evolution. De ämnen från vilka nukleinsyrorna DNA och RNA bildas kallas nukleinsyreprekursorer. Det handlar om tre grupper av ämnen: kvävebaser (puriner och pyrimidiner), nukleosider och nukleotider. Kvävebasernas ordningsföljd i DNA och RNA utgör den så kallade genetiska koden. Koden kopieras över från genernas DNA till RNA. RNA-koden bestämmer aminosyrornas ordningsföljd i proteinerna och därmed proteinernas egenskaper. En kvävebas omvandlas till en nukleosid genom att kopplas ihop med en sockermolekyl (deoxiribos för DNA-nukleosider, ribos för RNA-nukleosider). Nukleosiderna omvandlas till nukleotider genom att fosfatgrupper kopplas till sockret. Mononukleotider binder en fosfatgrupp, dinukleotider två fosfatgrupper i rad och trinukleotider tre grupper i rad. Trinukleotiderna används vid syntesen av DNA och RNA.

Hos de flesta organismer vet man mycket lite om syntesen och omsättningen av nukleinsyrornas prekursorer, om de enzymer som katalyserar dessa processer och om de gener som kodar för enzymerna. Processerna är emellertid utomordentligt viktiga, eftersom de har stor betydelse för hur generna kopieras vid celldelningar och för hur gener kommer till uttryck. De inblandade enzymerna är målmolekyler för många läkemedel mot cancer och för en del biocider. Enzymerna omvandlar dessutom en rad antivirala läkemedel och anticancerläkemedel till den aktiva formen av läkemedlet. Generna för enzymerna kan också komma till användning vid genterapi i form av så kallade "självmordsgener" som dödar cancerceller.

Deoxiribonukleosidkinaserna är enzymer som binder en fosfatgrupp till DNA-nukleosider i de syntesvägar som leder fram till DNA. De är nyckelenzymer i de så kallade återbruksvägarna ("salvage pathways") genom vilka de ämnen som bildas vid DNA-nedbrytning återvinnes för att användas för syntes av nytt DNA. Vi har studerat dessa enzymer hos bland annat jäst, insekter och växter. Våra studier tyder på att det först fanns en enda gen för ett enda ursprungligt kinas som verkade på alla DNA-nukleosider. Under evolutionens gång har det sedan skett genduplikationer som lett till att ursprungsenzymet hos många organismer splittrats upp i flera enzymer som verkar på olika nukleosider. Hos däggdjur finns det fyra kinaser och hos en del växter troligen två. För de flesta organismgrupper är situationen inte känd.

När vi undersökte bananflugan (Drosophila) fann vi att den bara hade ett enda kinas som verkar på en rad olika nukleosider (se figuren i början på artikeln). Har bananflugan behållit det ursprungliga kinaset eller har den reducerat antalet kinaser från flera stycken till ett enda? Våra studier tyder på att det hos bananflugans förfäder skett en "baklängesevolution" som lett till att den förlorat kinaser och att ett enda kinas övertagit alla de andras funktioner.

Vi har också studerat de enzymer som står för nedbrytningen av pyrimidinerna. Pyrimidiner kallas den ena gruppen av kvävebaser. De pyrimidinnedbrytande enzymerna är viktiga vid behandling med vissa anticancerläkemedel, eftersom de bryter ner läkemedlet i patientens kropp. Enzymerna är också viktiga vid behandling av bakterieinfektioner med vissa antibiotika, eftersom de i baktericellerna bryter ner antibiotikamolekylerna. Vi har funnit att de enzymer som bryter ner pyrimidiner hos flera organismer liknar enzymer som står för syntesen av pyrimidiner. De nedbrytande enzymerna har sannolikt uppkommit genom duplikation av gener för syntetiserande enzymer eller genom duplikation av gener för enzymer som katalyserade både syntes och nedbrytning. Hos jäst har vi funnit en gen vars egenskaper antyder att den är lik den ursprungliga, ej duplicerade, genen. Hos jäst har vi också funnit ett syntetiserande enzym som erhållits genom horisontell genöverföring från en bakterie.

Vi fortsätter nu studierna av deoxiribonukleosidkinaserna och av de pyrimidinnedbrytande enzymerna. Vi vill nå en djupare kunskap om enzymgenernas evolution och om de förändringar i enzymernas struktur och funktion som skett under evolutionens lopp. Vi hoppas att detta dessutom kan leda till nya medicinska och biotekniska tillämpningar.

Back